Cancer colorectal 

Une nouvelle option pour le CCRm réfractaire ? 

La thérapie combinée zanzalintinib + atézolizumab semble positive pour certains patients atteints d’un cancer colorectal métastatique réfractaire. Au point de constituer une nouvelle option thérapeutique ? Pas sûr.   

Les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) réfractaire et présentant une maladie à microsatellites stables (MSS) disposent de peu d’options thérapeutiques et ne répondent pas à l’immunothérapie.

Or, en phase préclinique, le zanzalintinib, un nouvel inhibiteur de tyrosines kinases - ciblant notamment MET, VEGFR et les kinases TAM - avait augmenté les cellules immunitaires pro-inflammatoires et diminué les cellules immunosuppressives ^[1]. Ce qui suggérait des propriétés immunomodulatrices susceptibles d’amplifier la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans la maladie MSS ^[2]. Par ailleurs, en l’associant avec un anti-PD-L1, on avait observé une activité antitumorale prometteuse et des toxicités gérables ^[3].  

 Une légère supériorité…  

Les instigateurs de l’étude STELLAR-303 ont donc randomisé 901 patients atteints d’un CCRm MSS réfractaire et préalablement traité, avec ou sans métastases hépatiques ^[4]. Un bras a reçu la combinaison zanzalintinib + atézolizumab et l’autre bras le régorafénib (traitement standard).  

Présentés au dernier congrès de l’ESMO, les premiers résultats de l’étude de phase III STELLAR-303 sont plutôt positifs :  

• Survie globale (OS) médiane : 10,9 versus 9,4 mois (HR = 0,80) (intervalle de confiance (IC) de 95 % 0,69–0,93 ; p=0,004 5) ;
• Survie sans progression (PFS) : 3,7 versus 2 mois (HR = 0,68) (IC 95 %, 0,59–0,79). 

Les bénéfices en termes d’OS sont cohérents dans l’ensemble des sous-groupes, notamment selon la présence ou l’absence de métastases hépatiques. En effet, une précédente étude ^[5] avait démontré un bénéfice clinique plus important des associations à base d’ICI en l’absence de métastases hépatiques. Or, ici, l’association zanzalintinib + atézolizumab montre une activité indépendamment de la présence d’une atteinte hépatique initiale.  

… mais un surcroît de toxicités  

Cette thérapie combinée pourrait-elle représenter une nouvelle option thérapeutique ? C’est discutable. Non seulement les résultats doivent être confirmés à plus long terme, mais associer le zanzalintinib à l’atézolizumab induit davantage de toxicités de grade 3-4 : 59 % versus 37 % avec le régorafénib. Les plus fréquentes étant de l’hypertension (15 % vs 9 %), de la fatigue (6 % vs 2 %), des diarrhées (6 % vs 2 %) et de la protéinurie (6 % vs 2 %).

Ces effets secondaires sont à mettre en regard avec une différence absolue en termes de survie d’un mois et demi… Pour des patients déjà lourdement traités au préalable, la question n’est pas anodine.        

 Références 
1. Mol Cancer Ther. 2023 ; 22:179–191 
2. Future Oncol. 2024 ; 20:1733–1743 
3. J Clin Oncol. 2025 ; 43(Suppl) : 127 
4. Saeed A, et al. « Zanzalintinib plus atezolizumab vs regorafenib (REGO) in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: Primary overall survival (OS) analysis from the randomized, open-label, phase 3 STELLAR-303 study », présenté au congrès l’ESMO 2025. 
5. JAMA Netw Open. 2021;4:e2118416