Mucoviscidose: eenheid maakt niet altijd macht
Te goed willen doen kan soms averechts uitvallen
Mucoviscidose is één van de frequentste genetische aandoeningen in volkeren van Europese origine. Mucoviscidose wordt veroorzaakt door mutaties van het gen dat codeert voor CFTR. CFTR is een eiwit dat een ionenkanaal vormt in het epitheel van zeer veel organen waaronder de longen. Die mutaties leiden tot de vorming van een functioneel, maar abnormaal gevouwen CFTR. Dat wordt dan als vreemd herkend en afgebroken voor het de celmembraan kan bereiken. Dat resulteert in stoornissen van het transmembraneuze ionentransport, waaronder het chloortransport.
Er werden twee soorten geneesmiddelen ontwikkeld voor de behandeling van mucoviscidose: "corrigerende" en "potentiërende" geneesmiddelen. Corrigerende geneesmiddelen zorgen voor een normale rijping en positionering van CFTR in de membraan. Potentiërende geneesmiddelen zorgen ervoor dat de ionenkanalen langer open blijven.
Ivacaftor (Kalydeco®), een potentiërend geneesmiddel, werd recentelijk goedgekeurd voor patiënten met mucoviscidose met een zeldzame genetische mutatie (minder dan 5% van de gevallen). Begrijpelijkerwijze werd dan ook de vraag gesteld of een combinatie van beide soorten geneesmiddelen geen betere resultaten zou opleveren. De werkelijkheid blijkt echter niet altijd die logica te volgen.
Twee in-vitro-experimenten op humane epitheelcellen hebben immers aangetoond dat ivacaftor de effecten van corrigerende geneesmiddelen niet versterkt en de effecten ervan zelfs vermindert doordat het de "gefixeerde" eiwitten destabiliseert. Dat destabiliserende effect manifesteert zich zeer snel en blijkt dosisafhankelijk te zijn. Volgens één van die studies zou dat effect niet beperkt blijven tot het onderzochte geneesmiddel, maar zou het gaan om een klasse-effect van potentiërende geneesmiddelen.
Recentelijk hebben twee grote klinische studies (TRAFFIC en TRANSPORT) die werden uitgevoerd met een combinatie van beide soorten geneesmiddelen bij homozygote patiënten, positieve resultaten opgeleverd. Maar gezien die in-vitrobevindingen zou je je dus kunnen afvragen of dat wel de beste behandeling voor die patiënten is.
Nog te vermelden dat één van de groepen heeft aangetoond dat ivacaftor ook het niet-gemuteerde eiwit (dus bij mensen zonder mucoviscidose) kan destabiliseren. Het lijkt dus weinig waarschijnlijk dat die geneesmiddelen van nut zouden kunnen zijn bij andere ademhalingsziekten dan COPD.
naar Cholon DM et al. Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic fibrosis. Sci Transl Med 2014 Jul 23;6(246):246ra96.
en naar Veit G et al. Some gating potentiators, including VX-770, diminish ΔF508-CFTR functional expression. Sci Transl Med 2014 Jul 23;6(246):246ra97
