Neurologie
Stratégies thérapeutiques récentes pour la démence d’Alzheimer
La maladie neurodégénérative chronique la plus répandue dans le monde est la maladie d'Alzheimer, dont les troubles comportementaux et cognitifs ont un impact considérable sur le patient et ses proches. Plus que jamais, un véritable traitement est nécessaire.
Dans la recherche actuelle, la physiopathologie sous-jacente constitue la base de la recherche de médicaments modifiant la maladie, qui doivent remplacer les traitements qui ne combattent que les symptômes.
Différents points d’ancrage
Le processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer est multifactoriel et complexe, et plusieurs hypothèses orientent la recherche de nouveaux médicaments. Il y a le rôle central de la protéine amyloïde-β (Aβ) et de la protéine tau dans la formation des plaques, la voie cholinergique connue avec une déficience en acétylcholine, mais la neuro-inflammation, le stress oxydatif, le déséquilibre des biométaux (zinc, cuivre, fer, magnésium et calcium) - avec des accumulations là où ils ne sont pas nécessaires et des carences ailleurs -, l'excitotoxicité due à un excès de glutamate, les dysfonctionnements mitochondriaux et un processus d'autophagie anormale jouent également un rôle.
Changement de stratégie
L'accent était principalement mis, auparavant, sur les traitements ciblant l'amyloïde-β (Aβ). Trois anticorps monoclonaux ont ainsi été approuvés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. L'aducanumab, pour le traitement du déclin cognitif léger à modéré (MCI) dans la maladie d’Alzheimer, a vu son autorisation critiquée en raison de son profil d'effets secondaires. Par ailleurs, le lecanemab, premier produit capable de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer, a montré une amélioration significative des fonctions cognitives dans les études cliniques. Enfin, le donanemab est également commercialisé depuis 2024 mais, là encore, son autorisation a suscité une certaine controverse en raison du nombre important d'effets secondaires graves (hémorragie cérébrale et œdème cérébral) observés dans les études cliniques.
Dans les recherches récentes, on observe un glissement vers des stratégies ciblant la protéine tau, compte tenu de sa corrélation plus forte avec le déclin cognitif. La théorie de la protéine tau donne une place centrale à l'hyperphosphorylation de la protéine tau avec fixation aux microtubules, ce qui entraîne la formation de nœuds neurofibrillaires (neurofibrillary tangles ou NFT).
Les approches actuelles axées sur la protéine tau dans les études cliniques sont des immunothérapies, notamment des anticorps monoclonaux et des vaccins. Une avancée remarquable est l'utilisation d'oligonucléotides antisens ciblant la protéine tau (MAPTRx). Ceux-ci agissent en inhibant l'expression du gène MAPT qui code la protéine tau. Des études cliniques ont montré une diminution des niveaux de tau chez des patients atteints d'un Alzheimer léger. Le médicament s'est révélé sûr aux doses étudiées.
Enfin, il convient également de mentionner les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC). Elles agissent en se liant à des protéines anormales telles que tau et en induisant une protéolyse intracellulaire sélective. Bien que leur effet soit plutôt limité, la combinaison des PROTAC avec des traitements existants pourrait s'avérer prometteuse dans la recherche d'un véritable traitement contre la maladie d’Alzheimer.
Références
1. Zhang J, Zhang Y, Wang J, et al. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211. doi: 10.1038/s41392-024-01911-3. PMID: 39174535; PMCID: PMC11344989.
2. Sigurdsson EM. Tau Immunotherapies for Alzheimer's Disease and Related Tauopathies: Status of Trials and Insights from Preclinical Studies. J Alzheimer Dis. 2024;101(s1): S129-S140. doi: 10.3233/JAD-231238. PMID: 38427486; PMCID: PMC11587787.
