‘FTD Awareness Week’
Frontotemporale dementie: van syndroom naar spectrum
WERELDDAG Frontotemporale dementie (FTD) is een complexe neurodegeneratieve aandoening die lang gedefinieerd werd op basis van het klinisch beeld. Neuropathologisch en genetisch onderzoek toonden echter aan dat achter vergelijkbare symptomen verschillende ziekteprocessen schuilgaan, een paradigmashift die de diagnostiek helpt verfijnen én perspectieven biedt voor gerichte therapieën.
De ‘FTD Awareness Week’ loopt van 28 september tot 4 oktober 2026. De diagnostische vertraging die deze zeldzame, atypische vorm van dementie kent, de vroege aanvangsleeftijd ervan en de ingrijpende impact op gezinnen tonen aan dat er nog steeds nood is aan sensibilisering.
Wel positief is dat er de afgelopen jaren heel wat verschoven is in het veld. Nieuwe inzichten bieden concrete hoop op therapeutische vooruitgang. Reden genoeg voor een gesprek met prof. Rosa Rademakers, die als neurowetenschapper gekend is (en al rijkelijk bekroond werd) voor haar genetisch onderzoek naar onder meer FTD en amyotrofe laterale sclerose (ALS). Ze is directeur van het UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie, dat deel uitmaakt van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). Daarnaast geeft ze les in de biomedische wetenschappen en doet ze ook onderzoek aan de Mayo Clinic in Florida.
Uitdagende diagnose
Waarom wordt de diagnose van FTD zo vaak gemist? “FTD onderscheidt zich van andere vormen van dementie doordat het geheugen in de vroege ziektefase vaak relatief gespaard blijft. Op de voorgrond staan vooral gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen, net als taalstoornissen. Omdat de ziekte op jonge leeftijd voorkomt, zien we ze bij mensen die nog volop professioneel en sociaal actief zijn. Dikwijls worden gedragsveranderingen dan toegeschreven aan een burn-out, een midlifecrisis, menopauzeklachten. Dat lijken meer voor de hand liggende verklaringen dan een neurodegeneratieve aandoening”, zegt prof. Rademakers.
Typisch aan FTD is dat patiënten een gebrek aan ziekte-inzicht vertonen. Zij hebben het gevoel dat er niets aan de hand is, dat er niets veranderd is. Ook dit kan bijdragen aan een vertraagde diagnose en vormt bovendien een grote uitdaging voor de directe omgeving.
Drie eiwitten
Alle neurodegeneratieve aandoeningen worden gekenmerkt door een ophoping van schadelijke eiwitten in de hersenen. Bij de ziekte van Alzheimer slaan amyloïd-β-plaques neer en zien we kluwens van het tau-eiwit. Bij FTD konden we dankzij neuropathologisch (post-mortem) onderzoek van de hersenen drie verschillende eiwitten onderscheiden.
Bij de meeste patiënten met FTD gaat het om tau- of TDP-43-pathologie. Een kleinere subgroep vertoont afwijkingen binnen de FET-eiwitfamilie. Alle drie de eiwitten hopen zich op in de frontale en de temporale kwab; de hersendelen die ons gedrag en onze emoties reguleren, en waar de taalcentra zich bevinden. Als eiwitten hier neerslaan, treedt er lokaal verlies van hersencellen op, wat leidt tot gelijkaardige klinische presentaties.
“Op die manier leerde de neuropathologie ons dat FTD niet één ziekte is, maar wel een spectrum van aandoeningen. Ze tasten dezelfde hersenregio’s aan, maar de biologische mechanismen zijn fundamenteel verschillend van elkaar”, legt Rosa Rademakers uit.
Drie genen
De neurogenetica hielp dan weer om de onderliggende ziekteprocessen te verklaren. “Omdat genetische veranderingen al aanwezig zijn vóór er onomkeerbare hersenschade optreedt, bieden ze een unieke inkijk in de vroegste fasen van het ziekteverloop. Genetische signaturen kunnen aanleiding geven tot biomarkers voor vroegdiagnose, of een therapeutisch aangrijpingspunt vormen”, weet de neurowetenschapper.
Intussen zijn verschillende genen geïdentificeerd die aan specifieke vormen van FTD gelinkt zijn, waaronder MAPT, GRN en C9orf72. Die laatste ontdekking maakte duidelijk dat FTD en ALS nauw met elkaar verbonden zijn: “Hetzelfde genetische defect kan aanleiding geven tot TDP-43-pathologie, maar afhankelijk van waar het eiwit zich opstapelt, ontstaat een ander ziektebeeld: FTD wanneer vooral de frontale cortex is aangedaan, ALS wanneer het ruggenmerg centraal staat.”
'De zoektocht naar biomarkers is een van de belangrijkste onderzoekslijnen binnen frontotemporale dementie.'
Sporadisch
De genetica blijkt bovendien niet alleen relevant bij familiale vormen van FTD. Recent onderzoek van prof. Rademakers naar een zeldzame FET-subgroep toont aan dat ook sporadische gevallen een genetische aanleg kunnen hebben. Het gaat om patiënten met een zeer typerende en agressieve vorm van FTD: het klinisch beeld en de neuropathologische kenmerken zijn identiek, maar er is nooit sprake van een familiale geschiedenis. Toch werd bij zowat 60% van deze patiënten een specifieke DNA-herhaling gevonden, die in de algemene populatie slechts bij 0,5% van de mensen voorkomt.
“Vermoedelijk is die genetische factor noodzakelijk, maar volstaat ze niet om de ziekte te veroorzaken. Dat verklaart waarom we in families telkens maar één geval zien. Er moet een ‘second hit’ zijn zoals een bijkomende genetische of omgevingsfactor (immuungerelateerd, infectieus, ...). Een factor waar we misschien preventief of therapeutisch kunnen op inspelen.”
Doordat we vandaag beschikken over volledige databanken met de genetische informatie van grote populatiecohorten, weten we ondertussen dat sommige mutatiedragers ook op zeventig- of tachtigjarige leeftijd volledig gezond blijven. Dat doet vermoeden dat er, naast de gekende ‘second hit’ die het ziekteproces kan triggeren of versnellen, ook beschermende factoren of ‘modifiers’ bestaan die het ziekteverloop net afremmen. Ook hierin schuilt een belangrijk potentieel voor preventie.
Obstakels
Momenteel kan de onderliggende eiwitpathologie van FTD pas met zekerheid vastgesteld worden na de dood. De bedoeling is om die moleculaire varianten ook tijdens het leven zichtbaar te maken, a.d.h.v. biomarkers (in het bloed, of in de liquor). Ook liganden die binden op specifieke eiwitstructuren in de hersenen en via PET-scan geïdentificeerd kunnen worden, zijn een veelbelovende piste.
De zoektocht naar dergelijke markers is een van de belangrijkste onderzoekslijnen binnen FTD. Dat het complex is, is al zeker: “Het ligand dat zich op alzheimers tau-eiwit bindt, werkt niet goed voor FTD-tau-pathologie. Het eiwit vouwt zich anders op, waardoor bestaande tracers niet bruikbaar zijn. Maar we blijven zoeken, en we zullen vinden”, klinkt het.
Ook de weg naar gerichte therapieën verloopt niet zonder moeilijkheden. De moleculaire classificatie van FTD vormt dan wel de basis voor een nieuwe generatie behandelingen, maar de resultaten van klinische studies blijven voorlopig beperkt. Zelfs wanneer hier een groot succes uit voortkomt, rijst de vraag wie we precies moeten behandelen (alle mutatiedragers?), en wanneer, want neurodegeneratieve processen starten tien tot twintig jaar vóór de eerste symptomen. Vroegdetectie zal alvast centraal staan.
“Het is bijzonder hoopgevend dat het onderzoek in een stroomversnelling zit, nadat er decennialang weinig gebeurde. Als de huidige ontwikkelingen zich doorzetten, zou dat de klinische praktijk wel eens drastisch kunnen veranderen”, besluit Rosa Rademakers.